乳腺癌是目前全球女性发病率最高的恶性肿瘤。其中，约占乳腺癌总体人群15%左右的三阴性乳腺癌，因恶性程度高、患者生存时间较短，素有最“毒”乳腺癌之称。以PD-1抑制剂为代表的免疫疗法已经成为三阴性乳腺癌的重要治疗手段，然而，超过50%患者会发生免疫治疗耐药。如何能让这部分耐药患者从免疫治疗中获益？
6月25日，复旦大学附属肿瘤医院乳腺外科邵志敏教授、江一舟教授团队在国际著名学术期刊《自然·医学》（Nature Medicine）发表的一项研究成果显示，该团队基于AI技术，整合528例三阴性乳腺癌患者多模态信息，首次明确非典型的抗原呈递肥大细胞（apMC）是抗PD-1免疫治疗效果发挥的关键因素，它可以激活肿瘤反应性T细胞，促进抗肿瘤免疫应答。
研究团队还发现，临床常用的抗过敏药物——色甘酸钠可以诱导抗原呈递肥大细胞，从而逆转肿瘤患者免疫治疗耐药的情况。基于此，该团队构建全球首个乳腺癌领域逆转免疫治疗耐药的临床研究平台——“复兴”（Renaissance），并针对既往免疫治疗耐药、后续几乎“无药可医”的转移性三阴性乳腺癌患者，开展“色甘酸钠+免疫治疗”创新靶向免疫治疗策略临床研究。结果显示，采用该种创新靶免方案的患者治疗有效率，从既往的约10%大幅提升到50%。
复旦大学附属肿瘤医院乳腺外科主任兼大外科主任邵志敏教授表示，该研究瞄准三阴性乳腺癌患者免疫治疗耐药痛点，聚焦肿瘤微环境，探究解析发生耐药的分子机制，进而完善“临床-基础-临床”的“反转化”研究模式，发现了破解临床难题的关键“密码”，打通了分子机制到临床转化的研究“壁垒”，为免疫治疗耐药后“无药可治”的三阴性乳腺癌患者提供精准治疗新希望。
邵志敏教授指出，三阴性乳腺癌微环境复杂，抗PD - 1免疫治疗耐药研究是治疗关键难题。此前，肥大细胞在三阴性乳腺癌中的作用尚不明确。
邵志敏、江一舟团队结合AI与多模态数据分析，构建初治三阴性乳腺癌高分辨率检测队列，发现三阴性乳腺癌肥大细胞有系统异质性与表型可塑性，存在代谢旺盛、致敏激活、抗原呈递3种功能状态，其中抗原呈递状态的肥大细胞浸润水平与抗PD-1免疫治疗临床获益显著相关。进一步研究证实，抗原呈递肥大细胞在三级淋巴样结构中富集，与肿瘤特征响应性T细胞紧密互作，可激活肿瘤特异反应性T细胞，明确了“肥大细胞-CD74-肿瘤响应性T细胞-三级淋巴样结构”正反馈通路。
在靶向治疗探索中，团队发现抗原呈递肥大细胞具免疫激活潜力，且其浸润是抗PD-1免疫治疗获益独立预测因素。经多种模型论证，确定临床常用抗过敏药色甘酸钠可促进抗原呈递肥大细胞功能、逆转免疫治疗耐药。
肿瘤医院副院长江一舟教授介绍，“复兴”（Renaissance）临床研究平台的核心目的是将在基础研究中发现的具有创新应用潜力的治疗策略实现临床转化，从而真正让患者获益。研究中，色甘酸钠联合治疗方案获得可喜结果，后续有望实现快速的临床应用。
据了解，邵志敏教授领衔团队早在十余年前便开始致力于破解三阴性乳腺癌精准治疗难题。研究团队不仅实现了从基础到临床新方案的初步探索，并搭建中国特色乳腺癌转化研究平台，推动新型药物和新型技术的研发；还将转移性三阴性乳腺癌患者一线治疗的治疗有效率提高至同期国际最高的81.3%。此次三阴性乳腺癌“反转化”研究模式的创新和“复兴”（Renaissance）研究平台的建立，将打通既往基础研究与临床应用之间的壁垒，进一步指导三阴性乳腺癌精准免疫治疗的临床实践。
邵志敏教授表示，肿瘤医院还牵头成立了乳腺癌精准治疗协作组（BCTOP），旨在协作开展多中心乳腺癌精准治疗的临床研究，推进医产融合，搭建中国特色乳腺癌转化研究平台，有望诞生更多中国原创方案造福全球广大乳腺癌患者。
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